黃仲夏教授：警惕“吃骨頭”的疾病——多發(fā)性骨髓瘤

美國職業(yè)棒球聯(lián)賽現(xiàn)場，洛杉磯天使隊教練在熱身時做了一個簡單的轉(zhuǎn)身拋球動作，竟然導(dǎo)致右腿骨折。事情發(fā)生得如此突然，以至于在場人員都以為他在開玩笑。這位訓(xùn)練有素的棒球教練的骨折并非偶然，而是源于他身患多年的一種疾病。同樣的，一位34歲的男性患者，僅僅因為搬了幾十斤的重物，就導(dǎo)致胸椎多處骨折，不得不抬著擔(dān)架就醫(yī)。

這種神秘的疾病就是多發(fā)性骨髓瘤，它是一種血液系統(tǒng)的惡性腫瘤，在我國其發(fā)病率僅次于白血病、淋巴瘤，由于其在放射影響上典型表現(xiàn)為溶骨性穿鑿樣骨質(zhì)破壞，常被稱為“吃骨頭”的病。它多見于中老年人，并伴有腎損害、貧血等特征，極易被誤診或延誤診治，需要我們高度警惕。

出現(xiàn)哪些表現(xiàn)應(yīng)考慮有多發(fā)性骨髓瘤的可能？

多發(fā)性骨髓瘤（簡稱骨髓瘤）的臨床表現(xiàn)多樣，常與骨科、腎病等疾病混淆，誤診及漏診發(fā)生率較高，其典型表現(xiàn)為骨痛、腎功能損害、貧血和反復(fù)感染等。有上述典型臨床表現(xiàn)，或不明原因腰背疼痛、全身廣泛骨質(zhì)疏松或反復(fù)骨折、身高變矮、尿中泡沫增多或血肌酐升高、貧血不易糾正、反復(fù)肺炎或呼吸道感染，或體檢化驗反復(fù)貧血、總蛋白或球蛋白增高或免疫球蛋白升高、血沉顯著增快的中老年患者，應(yīng)考慮多發(fā)性骨髓瘤的可能。

對疑診為多發(fā)性骨髓瘤的患者應(yīng)進(jìn)行哪些檢查？

（1）全血細(xì)胞計數(shù)或叫血常規(guī)檢查（包括血紅蛋白、白細(xì)胞和血小板等）。

（2）生化全項：包括肝功能（包括白蛋白、總蛋白或球蛋白、乳酸脫氫酶）、腎功能（包括肌酐、尿素氮、血鈣、血鉀、血尿酸等）及血糖等。

（3）血和尿M蛋白鑒定：包括血清免疫球蛋白及其輕鏈定量、血清蛋白電泳、尿免疫球蛋白輕鏈定量（24小時）和24小時尿蛋白定量、血和尿免疫球蛋白及其輕鏈免疫固定電泳等。M蛋白鑒定是診斷骨髓瘤、抗骨髓瘤化療后判斷療效的最重要指標(biāo)之一。

（4）血清游離輕鏈檢測：①是非分泌型骨髓瘤、淀粉樣變性患者必查的指標(biāo)；敏感，是MM療效指標(biāo)之一；②輕鏈型骨髓瘤（腎功能不全者可能尿量減少或無尿）判定腫瘤符合有幫助；③與腎損傷程度高度相關(guān)；④是骨髓瘤化療后判斷治療反應(yīng)的重要指標(biāo)之一；⑤可早期預(yù)測病情復(fù)發(fā)。

（5）血清β2-微球蛋白：為反映患者腫瘤負(fù)荷高低的一項指標(biāo)。

（6）骨髓系列檢查：①骨髓形態(tài)學(xué)；②骨髓病理活檢；③骨髓細(xì)胞免疫分型檢查；④染色體檢查；⑤FISH（凝光原位雜交）基因檢測。

（7）影像學(xué)檢查：全身骨骼（頭顱、胸椎、腰椎、胸肋骨、骨盆、肱骨、股骨）CT聯(lián)合胸腰椎磁共振（MRI）檢查（尤其對疑有胸腰椎骨折合并髓外侵潤或脊髓壓迫時），有條件者可行全身PET-CT檢查。

合并脊椎骨質(zhì)破壞的患者，由于病變周圍特殊的解剖位置神經(jīng)較多，最好用核磁檢查代替CT檢查，以早期發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)破壞附近的神經(jīng)或軟組織受累。

多發(fā)性骨髓瘤患者選擇什么合適的時機進(jìn)行手術(shù)？

除非患者胸腰椎骨質(zhì)破壞嚴(yán)重，引起了骨折壓迫周圍的神經(jīng)，必須緊急手術(shù)恢復(fù)神經(jīng)功能，以免出現(xiàn)截癱。一般情況下，化療1～2個療程后，在腫瘤負(fù)荷降低時進(jìn)行手術(shù)，一方面可能在腫瘤的到部分控制情況下減少術(shù)中出血，另一方面手術(shù)及恢復(fù)期需要3～4周或更長時間，全身病情會繼續(xù)進(jìn)展。

多發(fā)性骨髓瘤主要治療手段？生存期有多長？

骨髓瘤是一種異質(zhì)性的疾病，生存期差別很大，短者僅生存數(shù)月至2-3年，長者可達(dá)10年以上，與骨髓瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為或基因?qū)W改變有關(guān)系，故初診患者最好進(jìn)行骨髓染色體及FISH檢查，因為有的基因型病情進(jìn)展快，容易對化療藥耐藥，需要醫(yī)生提前采取個體化治療策略。

目前，多發(fā)性骨髓瘤的治療以免疫靶向化療為主。CD38單抗、硼替佐米、來那度胺等靶向藥物作為一線化療藥物臨床應(yīng)用，復(fù)發(fā)患者可以選用新藥卡非佐米、泊馬度胺等聯(lián)合馬法蘭、環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春堿、順鉑、地塞米松等傳統(tǒng)化療藥物的應(yīng)用，使多數(shù)患者在1～2個療程后即可顯著降低腫瘤負(fù)荷，骨痛等癥狀明顯改善，甚至使部分臥床或截癱患者恢復(fù)行走，或腎功能不全改善或脫離血液透析治療。

65歲以下患者可考慮自體造血干細(xì)胞移植，年長或體弱者則以化療聯(lián)合維持治療為主。近年來，BCMA靶向CAR-T細(xì)胞療法和雙克隆抗體（雙抗），如BCMA/CD3雙抗（特立妥）或GPRC5D/CD3雙抗（塔奎妥）的出現(xiàn)，為難治復(fù)發(fā)骨髓瘤帶來了革命性進(jìn)展。

另外，年齡、臨床分期、腎功能、FISH基因是否高危以及對藥物的治療反應(yīng)等都對預(yù)后有影響。非高齡（小于75歲）、臨床分期較早、FISH基因標(biāo)危、對藥物治療反應(yīng)好、無合并腎功能損害的患者預(yù)后較好，反之，高齡或虛弱、FISH基因高危如P53基因缺失或合并軟組織髓外浸潤或間細(xì)胞白血病等患者預(yù)后差，生存期較短。

將骨髓瘤視為一種慢性病，病程中如何管理自己？

盡管在免疫靶向治療時代多發(fā)性骨髓瘤仍不可治愈，復(fù)發(fā)不可避免。但世界衛(wèi)生組織（WHO）已將其定義為一種慢性疾病，類似高血壓、糖尿病一樣，可以進(jìn)行管理的，患者需要定期復(fù)查和就診，可以長期帶瘤生存，并且有較好的生活質(zhì)量，需要對自己的病程及治療做出合適的規(guī)劃及管理：

在2025年6月舉辦歐洲血液學(xué)年會（EHA)上，來自意大利Jesús San Miguel 教授榮獲終身醫(yī)學(xué)成就獎 。他參與診治并對12000例骨髓瘤患者進(jìn)行了基礎(chǔ)和臨床研究，成果豐碩。他認(rèn)為微小殘留病是骨髓瘤治愈必須清除的?。∷难芯匡@示，骨髓瘤治療中用CAR-T早期干預(yù)，可以延長生存期；在CAR-T或雙抗或三抗等強效免疫療法治療時代，即使骨髓瘤患者7線復(fù)發(fā)，選用合適的CAR-T等免疫治療仍也可使33.3%骨髓瘤患者達(dá)到5年無病生存。