ASH 2025丨趙艷麗/趙瑋：異基因造血干細(xì)胞移植在AML及AA中的療效與策略啟示

第67屆美國血液學(xué)會（ASH）年會于2025年12月6日至9日在奧蘭多盛大舉行，匯聚全球血液學(xué)領(lǐng)域最新的研究成果。陸道培醫(yī)院趙艷麗主任團隊的多項研究成果成功入選，本期精選三項關(guān)鍵研究，涉及CEBPA突變急性髓系白血?。ˋML）的異基因移植長期預(yù)后、TP53多打擊突變血液腫瘤的移植治療效果及再生障礙性貧血（AA）單倍體移植聯(lián)合第三方臍帶血的臨床價值評估，以期為優(yōu)化血液疾病患者的移植策略與治療路徑帶來了新的思考。

異基因造血干細(xì)胞移植可改善bZIP與非bZIP CEBPA突變在AML中的預(yù)后差異：一項長期隨訪研究

第一作者：趙艷麗

研究背景

根據(jù)2022年WHO和ICC分類，CEBPA突變（CEBPAmu）急性髓系白血?。ˋML），特別是雙突變（CEBPAdm）或涉及bZIP結(jié)構(gòu)域的突變，被歸為預(yù)后良好組，常規(guī)化療后總生存（OS）率達65-80%。然而，其預(yù)后存在異質(zhì)性——單突變（CEBPAsm）或非bZIP結(jié)構(gòu)域突變患者的預(yù)后通常較差，長期生存率低至40-60%。本研究旨在評估接受異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）的CEBPAmu AML患者的長期結(jié)局，并評估突變合子性（單/雙突變）及bZIP結(jié)構(gòu)域是否受累對預(yù)后的影響。

研究方法

我們回顧性分析了2012年12月至2023年12月期間在河北燕達陸道培醫(yī)院和北京陸道培醫(yī)院接受首次allo-HSCT的219例CEBPAmu AML患者。通過qPCR或二代測序（NGS）鑒定CEBPA突變。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）急性早幼粒細(xì)胞白血?。ˋML-M3）；（2）曾在外院接受過allo-HSCT。所有患者均隨訪至2025年1月1日。主要終點是OS；次要終點包括無白血病生存（LFS）、非復(fù)發(fā)死亡率（NRM）和累積復(fù)發(fā)率（CIR）。

研究結(jié)果

01患者特征與移植結(jié)局

共219例CEBPAmu AML患者（男性137例，女性82例）接受首次allo-HSCT，中位年齡32歲（范圍2-68歲）。供者（中位年齡35歲，范圍3-72歲）以單倍體相合（HID）為主（80.4%），其次為無關(guān)供者（MUD，10.5%）和同胞相合供者（MSD，9.1%）。移植時，163例（74.4%）患者處于完全緩解（CR）狀態(tài)（其中36例微小殘留病陽性），56例（25.6%）處于未緩解/部分緩解（NR/PR）狀態(tài)。87.7%的患者存在共突變，最常見于GATA2（n=51, 23.3%）、WT1（n=51, 23.3%）、FLT3-ITD（n=46, 21.0%）、NRAS（n=34, 15.5%）和CSF3R（n=28, 12.8%）基因。預(yù)處理方案主要以BU為基礎(chǔ)（97%），移植物抗宿主?。℅VHD）預(yù)防以CsA為基礎(chǔ)（84%）。中位回輸細(xì)胞劑量為：MNC 9.24×10?/kg（范圍2.58–29.3）、CD34? 4.6×10?/kg（1.14–21）、CD3? 1.7×10?/kg（0.27–10.78）。中性粒細(xì)胞和血小板植入率分別為96.3%（中位時間13天）和93.2%（中位時間13天）。截至2025年1月1日，中位隨訪時間為38.3個月（范圍0.5–120.3）。

02CEBPA突變類型對長期結(jié)局的影響

在219例CEBPAmu患者中，132例（60.3%）為CEBPAdm，87例（39.7%）為CEBPAsm。CEBPAdm組的5年OS（72.5% vs 66.9%, P=0.38）和LFS（70.4% vs 63.2%, P=0.17）略高，但無統(tǒng)計學(xué)顯著性。同樣，CEBPAdm組的5年NRM（20.7% vs 24.6%, P=0.60）和CIR（10.5% vs 20.1%, P=0.09）較低，但差異也未達到統(tǒng)計學(xué)顯著性。

03bZIP結(jié)構(gòu)域受累對163例CR患者預(yù)后的影響

126例（77.3%）患者攜帶bZIP結(jié)構(gòu)域受累突變，37例（22.7%）未受累。bZIP受累組與非受累組患者的5年OS（79.8% vs 75.1%, P=0.61）和LFS（76.2% vs 69.2%, P=0.52）相當(dāng)。5年NRM（18.6% vs 24.9%, P=0.46）和CIR（6.97% vs 8.64%, P=0.81）也無顯著差異。在bZIP受累組內(nèi)，CEBPAsm（n=21）與CEBPAdm（n=105）患者的結(jié)局相似：5年OS（81% vs 80%）、LFS（76.2% vs 76.3%）、NRM（19.1% vs 18.4%）和CIR（9.5% vs 9.3%）（所有P>0.05）。與無非bZIP結(jié)構(gòu)域受累突變患者（包括34例CEBPAsm和3例CEBPAdm）相比，結(jié)局也保持可比性。

04bZIP結(jié)構(gòu)域受累對56例NR/PR患者預(yù)后的影響

31例（55.4%）患者攜帶bZIP結(jié)構(gòu)域受累突變，25例（44.6%）未受累。兩組的5年OS（46.7% vs 47.3%, P=0.92）和LFS（49.8% vs 45.3%, P=0.55）相似。5年NRM（25.8% vs 31.8%, P=0.79）和CIR（26.9% vs 29.1%, p=0.51）也無顯著差異。bZIP受累的CEBPAsm（n=9）與CEBPAdm（n=22）患者間的結(jié)局可比，且與無非bZIP受累患者（23例CEBPAsm和2例CEBPAdm）相似。然而，所有NR/PR亞組患者的移植后結(jié)局均顯著差于其對應(yīng)的CR亞組（所有P<0.05）。

05CEBPA突變AML按供者類型的結(jié)局分析

在163例CR患者中，127例接受單倍體移植（haplo-HSCT），36例接受MUD/MSD移植。兩組的5年OS（78.3% vs 80%, P=0.85）、LFS（80% vs 73%, P=0.40）、NRM（17.2% vs 20.9%, P=0.63）和CIR（2.8% vs 8.6%, P=0.23）均具可比性。在56例NR/PR患者中，單倍體移植組與MUD/MSD組的結(jié)局也相似，但所有生存指標(biāo)均顯著差于CR患者（所有P<0.05）。按CEBPAsm與CEBPAdm、以及bZIP是否受累進行的亞組分析顯示，不同供者類型間的結(jié)局無顯著差異（所有P>0.05）。

研究結(jié)論

對于達到CR的CEBPAmu AML患者，allo-HSCT可提供良好的長期結(jié)局。值得注意的是，即使是攜帶非bZIP結(jié)構(gòu)域突變的患者，其生存率也與攜帶良好基因型（bZIP受累）的患者相當(dāng)。這些發(fā)現(xiàn)表明，allo-HSCT可能有助于減輕突變類型（單/雙）、bZIP結(jié)構(gòu)域是否受累以及共突變帶來的不良預(yù)后影響，支持其作為所有CEBPA突變AML亞組的一種潛在根治性選擇。

圖1. CEBPA突變類型對長期結(jié)局的影響

圖2. bZIP結(jié)構(gòu)域受累對163例CR患者預(yù)后的影響

圖3. bZIP結(jié)構(gòu)域受累對56例NR/PR患者預(yù)后的影響

圖4. 163例CR患者按供者類型的結(jié)局分析

多打擊TP53突變是血液腫瘤移植的獨立預(yù)后不良因素

第一作者：趙艷麗

引言

TP53突變的造血系統(tǒng)惡性腫瘤預(yù)后極差，尤其是在有多打擊TP53改變的情況下。2022年版WHO和ICC分類將TP53突變髓系腫瘤定義為一個獨特的疾病實體。異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）仍是此類高?；颊呶ㄒ豢赡塬@得治愈的選擇。本研究回顧性評估了TP53突變急性白血病或骨髓增生異常綜合征（MDS）患者的移植結(jié)局，重點關(guān)注突變負(fù)荷的影響。

研究方法

我們回顧性分析了2019年1月至2023年12月期間在北京及河北燕達陸道培醫(yī)院接受allo-HSCT的272例TP53突變造血系統(tǒng)惡性腫瘤患者。TP53狀態(tài)根據(jù)2022年ICC標(biāo)準(zhǔn)進行分類：多發(fā)性突變指存在兩種不同的TP53突變（每個突變VAF>10%）或存在單個TP53突變伴17p缺失、VAF>50%或TP53位點中性拷貝數(shù)雜合性缺失?；颊邠?jù)此分組（單次打擊組：n=124, 45.6%；多次打擊組：n=148, 54.4%），并比較其臨床和分子特征。隨訪截止日期為2025年1月1日。

研究結(jié)果

共納入272例患者，單打擊組124例（45.6%），多打擊組148（54.4%）例。多打擊組的比例在AML/MDS (53%, 55/104), ALL (54%, 88/162), 及MPAL (83%, 5/6)中相似。233 例患者為第一次移植，39例為如此移植。半相合（HID）是最常見，77.6% (211/272), 非血緣供者及同胞相合供者(MUD/MSD)占22.4% (61/272)。兩組患者的基線特征，包括年齡、性別、預(yù)處理方案、供者類型和回輸細(xì)胞劑量均均衡可比（所有P>0.05）。

復(fù)雜核型在所有病例中占59%，且AML/MDS患者中的發(fā)生率顯著高于ALL患者(74% vs. 49%, P<0.05)。272例患者中199 例 (73.2%)檢測到共突變，最常見的受累基因是EZH2 (8.1%), KMT2D (8.1%), PHF6 (8.1%), NRAS (8.1%), and NOTCH1 (7.4%)。單打擊組與多打擊組的共突變發(fā)生率相當(dāng)（75.8% vs. 70.9%, P>0.05）。

截至2025年1月，中位隨訪13.8個月（0.1–144.2），在達到CR的患者（n=208）中，結(jié)局因TP53突變負(fù)荷不同而差異顯著。單打擊TP53突變組（n=100）的2年總生存率（OS：62.8%, 95% CI: 53.1–72.5）和無白血病生存率（LFS：58.9%, 95% CI: 49.0–68.7）均優(yōu)于多次TP53突變組（n =108；OS：45.5%, 95% CI: 35.9–55.0；LFS：39.4%, 95% CI: 30.1–48.7），P值分別為0.009和0.003。單次TP53突變組的2年累積復(fù)發(fā)率（CIR：15.6%, 95% CI: 9.8–24.8）顯著低于多次TP53突變組（35.5%, 95% CI: 27.5–45.8），P<0.001。然而，兩組的非復(fù)發(fā)死亡率（NRM）相當(dāng)（26.7%, 95% CI: 19.2–37.2 vs. 31.9%, 95% CI: 24.2–42.1; P=0.46）。

在移植時處于未緩解（NR）或部分緩解（PR）狀態(tài)的患者（n=64）中，無論突變負(fù)荷如何，預(yù)后均較差。單打擊TP53突變組（n=24）與多打擊TP53突變組（n=40）在2年OS（25.0%, 95% CI: 7.7–42.3 vs. 15.0%, 95% CI: 3.9–26.1; P=0.09）、LFS（14.5%, 95% CI: 0–30.6 vs. 10.0%, 95% CI: 0.7–19.3; P=0.14）、CIR（47.8%, 95% CI: 31.2–73.3 vs. 37.5%, 95% CI: 25.1–55.9; P=0.26）或NRM（37.5%, 95% CI: 22.4–62.9 vs. 57.5%, 95% CI: 44.1–75.1; P=0.11）方面均未觀察到顯著差異。

多因素Cox回歸和Fine-Gray競爭風(fēng)險模型確定了幾個獨立的預(yù)后因素。單打擊TP53突變狀態(tài)與改善的OS（HR=0.78, P=0.01）和LFS（HR=0.77, P<0.001）相關(guān)。第二次移植時MRD陽性預(yù)示較差的OS（HR=0.72, P =0.01）、LFS（HR=0.65, P<0.001）以及升高的復(fù)發(fā)風(fēng)險（HR=2.90, P<0.001）。HSCT前達到CR與更好的OS（HR=0.69, P<0.001）、LFS（HR=0.73, P<0.001）以及降低的NRM（HR=2.22, P=0.02）獨立相關(guān)。供者年齡、預(yù)處理方案、GVHD預(yù)防措施以及回輸?shù)腗NC、CD34?或CD3?細(xì)胞劑量對結(jié)局無顯著影響。

研究結(jié)論

異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）能夠為TP53突變患者帶來臨床獲益，尤其對于單次TP53突變以及移植前已達到緩解的患者。然而，多發(fā)性TP53突變與更高的復(fù)發(fā)風(fēng)險顯著相關(guān)。因此，在移植前設(shè)法使患者達到疾病緩解狀態(tài)至關(guān)重要。

再生障礙性貧血行單倍體造血干細(xì)胞移植中聯(lián)合第三方非血緣臍帶血并不能降低GVHD發(fā)生風(fēng)險

第一作者：趙瑋

研究背景

再生障礙性貧血（AA）是一種以骨髓造血功能衰竭為特征的疾病，異基因造血干細(xì)胞移植是一種有效的治療手段。然而，部分患者因移植物衰竭、免疫排斥或感染等并發(fā)癥導(dǎo)致移植失敗或療效不佳。近年來，第三方細(xì)胞輸注（如第三方供者來源的干細(xì)胞或免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞）作為一種輔助治療手段，被認(rèn)為可能改善單倍體異基因造血干細(xì)胞移植（haplo allo-HSCT）療效并降低并發(fā)癥風(fēng)險[1,2]，但關(guān)于AA的相關(guān)研究尚少。本研究旨在評估再生障礙性貧血患者接受haplo allo-HSCT聯(lián)合第三方細(xì)胞輸注的療效和安全性，探討其對移植成功率、并發(fā)癥發(fā)生率及長期生存的影響。

研究方法

該研究回顧性分析了2012年至2024年間在陸道培醫(yī)療中心接受haplo allo-HSCT的AA患者251例（136例男性，115例女性）。根據(jù)是否使用第三方臍帶血（UCB）分為兩組：單倍體-臍帶血組（n=171）和單倍體組（n=80）。所有患者均接受標(biāo)準(zhǔn)BU/CY/FLU/ATG方案，移植物抗宿主病預(yù)防采用環(huán)孢素+MMF+sMTX）。隨訪持續(xù)至2025年6月30日。

研究結(jié)果

該研究納入患者中位年齡23歲（1-63），移植間隔前病史7.2個月（1-139），中位隨訪時間46.4個月（1.2-141.4）。BU單次劑量為0.8 mg/kg，其中207例患者（82.5%）接受≤8次給藥，44例患者（17.5%）接受＞8次給藥。中位MNC 13.6×10?/kg（2.81-31.93），CD34+ 5.97×10?/kg（1.14-24.08）。兩組患者基線特征相似（P>0.05）。

兩組患者均未出現(xiàn)原發(fā)性植入失敗，且中位中性粒細(xì)胞和血小板植入時間一致，分別為9和10天（P>0.05）。單倍體-臍帶血組與單倍體組100天內(nèi)III-IV度aGVHD發(fā)生率分別為24.7%(95% CI 16.9-36.2) vs. 21.8%(95% CI 16.4-28.9), P=0.57; 中重度cGVHD發(fā)生比例為7.6%(95% CI 3.5-16.4) vs. 7.1% (95%CI 4.1-12.9), P=0.63. 兩組間GVHD風(fēng)險無統(tǒng)計學(xué)差異。雖然單倍體-臍帶血組180天內(nèi)CMV及EBV陽性率略低，分別為44.6%(95% CI 35-56.9) vs. 56.5%(95% CI 49.5-64.4),P=0.09；19.4%(95% CI 12.9-30.9) vs. 21.2%(95% CI 15.9-28.3),P=0.73，但兩組間仍未達顯著差異。此外，單倍體組中有33例患者出現(xiàn)混合嵌合狀態(tài)，單倍體-臍帶血組有60例患者（含臍帶血混合嵌合及供受者混合嵌合），兩組混合嵌合發(fā)生率接近（41.3% vs. 35.1%，P=0.35）。兩組5年總生存率分別為80%（95% CI 71.2-88.8）與76.8%（95% CI 70.4-83.2），P=0.71。

多變量Cox回歸分析和Fine-Gray競爭風(fēng)險模型均未發(fā)現(xiàn)III-IV度aGVHD、中重度cGVHD或CMV再活化的獨立預(yù)測因子。ATG類型（ATLG與rATG）與EBV再活化的風(fēng)險增加獨立相關(guān)（HR=2.26；95%CI，1.12–4.58；P=0.02）。臍帶血聯(lián)合輸注、HLA不匹配、年齡、BU及細(xì)胞劑量（MNC、CD34?、CD3?）均與移植物抗宿主病、病毒再激活或總生存期無顯著關(guān)聯(lián)。但隨著BU劑量降低（HR=0.74；P=0.07）和MNC回輸計數(shù)升高（HR=1.30；P=0.09），我們觀察到總生存期（OS）改善的趨勢。

研究結(jié)論

在接受單倍體造血干細(xì)胞移植的再生障礙性貧血患者中，聯(lián)合第三方細(xì)胞輸注并未如預(yù)期般降低移植物抗宿主?。℅VHD）的發(fā)生率，但亦未增加移植物失敗或混合嵌合體的風(fēng)險。

參考文獻：

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[2].Liu C, Liu M, Liu X, et al. The efficacy and safety of third-party umbilical blood/umbilical cord mesenchymal stem cell assisted related haploid hematopoietic stem cell transplantation in pediatric patients with acute leukemia: an observational study. Ther Adv Hematol. 2024 Sep 26;15:20406207241277549. doi: 10.1177/20406207241277549. PMID: 39372558; PMCID: PMC11452895.