T淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤（ T-ALL/LBL）包括急性T淋巴細(xì)胞白血病（T-ALL）和T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤（T-LBL），是一類進(jìn)展較快的惡性血液病。早年，這類疾病在成人中的預(yù)后并不理想，但隨著新藥物、新方案以及CAR-T細(xì)胞治療等技術(shù)不斷發(fā)展，如今越來(lái)越多的患者能夠獲得長(zhǎng)期生存機(jī)會(huì)。
10月23日，張弦主任受邀做客暖白兒童，從疾病特點(diǎn)、風(fēng)險(xiǎn)分層、初始治療、復(fù)發(fā)/難治治療、CAR-T細(xì)胞治療等方面，為患者及家屬進(jìn)行清晰易懂的科普，本文將講座主要內(nèi)容整理成文，方便大家學(xué)習(xí)。
01、T-ALL/T-LBL 的疾病特點(diǎn)與危險(xiǎn)度分層
T-ALL和T-LBL本質(zhì)上都是T淋巴母細(xì)胞的惡性腫瘤，一個(gè)主要表現(xiàn)為骨髓和血液受累（白血病），另一個(gè)主要表現(xiàn)為淋巴結(jié)或縱膈等部位的腫塊（淋巴瘤）。
在診斷時(shí)，我們會(huì)根據(jù)形態(tài)、免疫分型、染色體、融合基因篩查、基因突變篩查、病理等一系列指標(biāo)對(duì)患者進(jìn)行危險(xiǎn)度分層，這直接關(guān)系到治療策略的選擇和預(yù)后判斷。
高危因素主要包括：
年齡：通常年齡較大，例如成人，尤其是超過(guò)30-40歲，其預(yù)后比兒童差。
高白細(xì)胞計(jì)數(shù)：發(fā)病時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)大于100 x 10^9/L。
髓外侵犯，特別是中樞和縱膈大腫塊
特定的免疫表型： ETP-ALL（起源于胸腺早期前體T細(xì)胞(ETP)
細(xì)胞遺傳學(xué)/分子學(xué)異常： 包括SIL::TAL1融合基因、SET::CAN 融合基因、TP53基因突變等。
早期治療反應(yīng)（微小殘留病MRD）： 這是非常關(guān)鍵的一個(gè)指標(biāo)。如果患者在第一個(gè)療程化療后，MRD仍大于10^-4（即萬(wàn)分之一），提示化療效果不理想，這類患者我們定義為高危。
此外，我們醫(yī)院還發(fā)現(xiàn)并報(bào)道了一類極為高危的患者，伴有t(8;14)/TRAD-MYC基因異位的T-ALL/LBL，其預(yù)后非常差。在我們的回顧性研究中，在沒(méi)有CAR-T治療的時(shí)代，這些患者幾乎都在早期（半年內(nèi)）死亡。但在有了新的治療手段后，部分患者得以挽救。這類患者絕對(duì)屬于超高危類型。
明確了危險(xiǎn)度分層，接下來(lái)看治療，我們將初診患者和復(fù)發(fā)難治患者分開(kāi)討論。
02、T-ALL/T-LBL 初次診斷的患者
對(duì)于初次診斷的患者，目前公認(rèn)的是，兒童ALL的治療效果優(yōu)于成人。
對(duì)于青少年（通常指25歲以下）和年輕成人（AYA一般指30或40歲以下）患者，推薦采用兒童或兒童類似的強(qiáng)化療方案進(jìn)行治療。其治療方案通常遵循明確的治療階段：誘導(dǎo)緩解→鞏固治療→維持治療。其中，大部分患者主要通過(guò)化療即可治愈，但是大部分高?；颊咝枰浦膊庞邢Ｍ斡?。
對(duì)于成人T-ALL/LBL，一般建議化療緩解后進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植。當(dāng)然，部分年輕的、無(wú)高危因素的成人患者也可能不需要移植，單純通過(guò)化療治愈。
無(wú)論是兒童還是成人方案，都特別強(qiáng)調(diào)中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。–NSL）的防治。對(duì)于所有患者，特別是高危和已有CNSL的患者，一定要進(jìn)行足夠劑量的鞘內(nèi)注射化療（通常不少于20次）。
03、T-ALL/T-LBL 難治復(fù)發(fā)的患者
一旦T-ALL/LBL患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)或難治，異基因造血干細(xì)胞移植是必經(jīng)之路，是唯一可能治愈的手段。但是，不能帶著高腫瘤負(fù)荷直接去移植。移植前能否達(dá)到完全緩解（CR），特別是MRD轉(zhuǎn)陰的深度緩解，是影響移植效果的關(guān)鍵。
那么，如何才能在移植前達(dá)到MRD轉(zhuǎn)陰的深度緩解呢？
我們需要綜合運(yùn)用各種手段，包括：化療、靶向治療、放療、免疫治療（如CAR-T）等，我們要將這些方法結(jié)合使用。不是說(shuō)有了CAR-T就不用化療，也不是說(shuō)只靠化療就能解決所有問(wèn)題。
具體的治療選擇目前無(wú)統(tǒng)一意見(jiàn)，可選擇的方案包括：
CAR-T細(xì)胞治療（如靶向CD7、CD5的CAR-T）等。對(duì)于難治復(fù)發(fā)的T-ALL/T-LBL患者，CD7 CAR-T的療效非常好，完全緩解率可達(dá)90%左右。
化療±靶向治療：常用化療方案包括：再誘導(dǎo)化療（如VILD方案）、針對(duì)ETP亞型CAG/CLAG方案等。
小分子靶向藥的選擇：包括：BCL-2抑制劑、去甲基化藥物、HDAC 抑制劑。
病例一
這位患者診斷為T-LBL/白血病，伴有多個(gè)高危因素，包括巨大的縱膈腫塊包裹大血管，多處淋巴結(jié)腫大，胸腔和心包積液?；驒z測(cè)發(fā)現(xiàn)她屬于我們前面提到的那個(gè)超高危類型——伴有TCL1A::TRB融合基因，在外院接受了多種強(qiáng)力化療方案效果均不佳。
轉(zhuǎn)到我們醫(yī)院時(shí)，患者狀況極差。我們嘗試使用了一個(gè)低強(qiáng)度、低毒性的組合：維奈克拉+西達(dá)本胺+一個(gè)低劑量的化療藥。沒(méi)想到效果出奇地好，病灶迅速消退，骨髓也達(dá)到緩解。但是，我們知道這種緩解難以持久，于是迅速進(jìn)行了CD7 CAR-T續(xù)貫異基因造血干細(xì)胞移植。這個(gè)案例展示了在化療耐藥后，巧妙運(yùn)用靶向藥物可以為移植創(chuàng)造寶貴的機(jī)會(huì)。
CAR-T細(xì)胞治療： 這是目前最前沿和有效的橋接移植的手段。
目前我們開(kāi)展的CAR-T主要是針對(duì)CD7靶點(diǎn)的，分為兩種：
自體CD7 CAR-T：
適用于難治復(fù)發(fā)的CD7陽(yáng)性的T-ALL/LBL，還有部分表達(dá)CD7的急性髓系白血病和混合細(xì)胞白血病。其特點(diǎn)是完全緩解率高，骨髓評(píng)估CR率90%。安全性較好，沒(méi)有嚴(yán)重的細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）或免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS），療效非常顯著。我們?cè)缙?0例患者的研究結(jié)果2022年發(fā)表在了BLOOD上。
在更大樣本（60例患者）的數(shù)據(jù)中，仍然保持了很高的完全緩解率高，骨髓評(píng)估CR率90%。后續(xù)行異基因造血干細(xì)胞移植的總生存（OS）和無(wú)進(jìn)展生存（PFS）率均在60%左右，是目前難治復(fù)發(fā)T-ALL/LBL的最好成績(jī)。該項(xiàng)研究2023年發(fā)表在American Journal of Hematology上。我們將患者分為CAR-T后移植和不移植兩組，結(jié)果非常清晰地顯示，順利完成移植的患者，長(zhǎng)期生存率明顯優(yōu)于不移植的患者。因此，對(duì)于T-ALL/LBL患者，CAR-T后必須盡快（通常在2-3個(gè)月內(nèi)）進(jìn)行異基因移植鞏固。
病例二
這位患者在2020年診斷T-LBL白血病，經(jīng)過(guò)多種方案化療后，在治療半年多時(shí)出現(xiàn)骨髓分子學(xué)復(fù)發(fā)，并在8個(gè)月時(shí)全面復(fù)發(fā)。來(lái)我院時(shí)，骨髓中白血病細(xì)胞高達(dá)39%，PET-CT顯示高代謝病灶，并且出現(xiàn)了顱內(nèi)侵犯（腦白）。
患者白細(xì)胞倍增迅速，我們緊急采集自體淋巴細(xì)胞培養(yǎng)CAR-T細(xì)胞，并于8月25日回輸了自體CD7 CAR-T細(xì)胞，回輸后患者出現(xiàn)間斷高熱，強(qiáng)化抗感染治療效果不佳，且白細(xì)胞持續(xù)升高，第1次自體CAR-T治療失敗。我們?yōu)榛颊咴俅涡袕?qiáng)化療降低腫瘤負(fù)荷后，第二次回輸自體CD7 CAR-T細(xì)胞，患者順利度過(guò)CRS等副作用，并在CAR-T后成功進(jìn)行了二次異基因造血干細(xì)胞移植。目前該患者已移植后3年，情況良好。
通用型（異體）CD7 CAR-T：
這是一種“現(xiàn)貨型”產(chǎn)品，來(lái)源于健康供者，可以隨時(shí)取用，解決了自體CAR-T制備失敗或等待時(shí)間過(guò)長(zhǎng)的問(wèn)題。早期效果不佳，但經(jīng)過(guò)技術(shù)優(yōu)化后，近期療效非常好，完全緩解率/MRD轉(zhuǎn)陰率也能達(dá)到80%以上，且安全性良好。
總結(jié)
初治T-ALL/LBL，就是中危/高危組白血病
中危組可以單純化療，高危組需進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植
R/R T-LBL/ALL的預(yù)后差，多為耐藥狀態(tài)，而且容易髓外累及
無(wú)論是新的化療方案還是新的小分子靶向治療，都是有希望的選擇
CD7 CAR-T細(xì)胞治療R/R T-LBL/ALL的CR率最高(80%以上)，而且基本為MRD轉(zhuǎn)陰，建議盡早進(jìn)行
R/R T-LBL/ALL必須行異基因造血干細(xì)胞移植，移植前MRD(-)CR至關(guān)重要
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