ASH 2025丨陸佩華/楊君芳/何九江：破解CNS受累R/R T-ALL/LBL及NUP214::ABL1陽(yáng)性AL治療難題

2025年12月6～9日，第67屆美國(guó)血液學(xué)會(huì)（ASH）年會(huì)在美國(guó)奧蘭多盛大舉行。作為全球血液學(xué)領(lǐng)域規(guī)模最大、學(xué)術(shù)影響力最強(qiáng)、內(nèi)容最全面的國(guó)際盛會(huì)之一，每年都會(huì)吸引來(lái)自世界各地的數(shù)萬(wàn)名專家學(xué)者，共同分享血液學(xué)領(lǐng)域的最新進(jìn)展與突破性研究成果。在本次大會(huì)上，陸道培醫(yī)院陸佩華教授、楊君芳教授、何九江醫(yī)生的兩項(xiàng)研究入選，其中一項(xiàng)為口頭報(bào)告，探討了CD7靶向CAR-T細(xì)胞療法在復(fù)發(fā)/難治性中樞神經(jīng)系統(tǒng)T細(xì)胞淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤患者中的高效性；另一項(xiàng)為壁報(bào)，研究了異基因造血干細(xì)胞移植對(duì)NUP214::ABL1陽(yáng)性急性白血病患者生存結(jié)局的改善。本期特別分享這兩篇研究成果，供大家交流與學(xué)習(xí)。

標(biāo)題：CD7-targeted CAR-T cell therapy showed a high efficacy for 30 patients with relapsed or refractory central nervous system T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma

中文標(biāo)題：CD7靶向CAR-T細(xì)胞療法在30例復(fù)發(fā)/難治性中樞神經(jīng)系統(tǒng)T細(xì)胞淋巴細(xì)胞白血病/淋巴瘤患者中顯示出高效性

類型：口頭報(bào)告

第一作者：楊君芳

通訊作者：陸佩華

引言

CD7靶向嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞療法在治療T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病/淋巴瘤（T-ALL/LBL）中已顯示出療效和安全性。然而，關(guān)于CD7 CAR-T細(xì)胞能否穿越血腦屏障并有效清除T-ALL/LBL的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）受累，同時(shí)不加重神經(jīng)毒性的證據(jù)仍然有限。在本研究中，我們通過(guò)I/II期臨床試驗(yàn)（NCT04572308和NCT04916860）評(píng)估了CD7 CAR-T細(xì)胞在伴有CNS受累的復(fù)發(fā)/難治（R/R）T-ALL/LBL兒童和成人患者中的療效和安全性。

方法

從入組患者外周血采集單核細(xì)胞，采用白細(xì)胞分離術(shù)收集。采用一種新方法制備“自然選擇”CD7 CAR（NS7CAR）-T細(xì)胞，無(wú)需基因編輯即可克服CD7導(dǎo)向的相互殘殺。NS7CAR為第二代鼠源CAR-T，包含4-1BB和CD3ζ共刺激結(jié)構(gòu)域。異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）后復(fù)發(fā)且無(wú)活動(dòng)性移植物抗宿主?。℅VHD）的患者也可入組。所有患者在NS7CAR-T輸注前第-5至-3天接受靜脈氟達(dá)拉濱（30 mg/m2/d）和環(huán)磷酰胺（300 mg/m2/d）（FC）預(yù)處理方案。為控制快速進(jìn)展的疾病，白細(xì)胞分離術(shù)和FC預(yù)處理之間允許橋接治療。采用流式細(xì)胞術(shù)（FCM）監(jiān)測(cè)腦脊液（CSF）中CD7 CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增和原始細(xì)胞清除。
結(jié)果

30例伴有CNS受累的患者（24例T-ALL和6例T-LBL）接受了NS7CAR-T細(xì)胞輸注。中位年齡為23歲（范圍，4-44歲）。入組時(shí)，13例患者為CNS-3（CSF中WBC≥5/μL），17例為CNS-2（CSF中WBC<5/μL）。7例患者既往allo-HSCT后復(fù)發(fā)。高危特征方面，7例患者攜帶STIL::TAL1融合基因，1例患者有TP53基因突變。19例患者骨髓（BM）中有原始細(xì)胞，中位原始細(xì)胞為38%（范圍：0.5-93%），其中4例患者原始細(xì)胞>80%。10例患者有非CNS髓外疾?。‥MD）。25例患者接受了橋接治療。所有患者接受單次NS7CAR-T細(xì)胞輸注，低劑量（5×105細(xì)胞/kg，n=2）和中劑量（1-1.5×106細(xì)胞/kg，n=28）。輸注后，28例患者有CSF中CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增數(shù)據(jù)。NS7CAR-T細(xì)胞在CSF中的中位最大水平為40.5%（范圍，0.0-94.9%），出現(xiàn)在第19天（范圍，13-51天），通過(guò)FCM檢測(cè)。CD7 CAR-T輸注后約1個(gè)月（除1例在第51天評(píng)估），30/30（100%）患者CSF達(dá)到完全緩解（CR），17/19（89.5%）患者BM達(dá)到微小殘留病（MRD）陰性CR。對(duì)于非CNS EMD，總緩解率為9/10（90%，6例CR和3例部分緩解）。中位隨訪時(shí)間為276.5天（范圍，58-1676天）。1年總生存（OS）率和無(wú)進(jìn)展生存（PFS）率分別為83.0%和52.8%，3年OS率和PFS率分別為67.1%和45.3%。在EMD和BM均達(dá)到CR的24例患者中，18例在CAR-T后3個(gè)月內(nèi)接受鞏固allo-HSCT，1年OS率和PFS率分別為87.%%和75.1%，3年率分別為70.0%和60.1%。其余6例CR患者中，4例在3個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，1例在第180天失訪，1例在第75天死亡。8例患者在CAR-T輸注后復(fù)發(fā)（6例在BM，2例在CNS），中位時(shí)間為65天（范圍，33-265天），其中5例攜帶STIL::TAL1融合基因的患者在3個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)。8例患者中有3例喪失CD7表達(dá)。特別地，2例CNS復(fù)發(fā)患者分別在第56天和第72天早期復(fù)發(fā)。大多數(shù)（27/30，90%）患者出現(xiàn)輕度細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS，I級(jí)，n=26和II級(jí)，n=1），3/30（10%）患者出現(xiàn)III級(jí)CRS。2例患者（6.7%，IV級(jí)）出現(xiàn)神經(jīng)毒性，其他患者無(wú)神經(jīng)毒性。所有患者均通過(guò)皮質(zhì)類固醇和/或托珠單抗有效管理。
結(jié)論

本研究確立了NS7CAR-T細(xì)胞作為伴有CNS受累的R/R T-ALL/LBL的一種有前景的治療選擇，顯示出可管理的安全性。值得注意的是，疾病復(fù)發(fā)主要發(fā)生在非CNS部位。我們識(shí)別出STIL::TAL1融合作為早期復(fù)發(fā)的潛在預(yù)測(cè)因子。需要進(jìn)一步研究，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間和擴(kuò)大隊(duì)列規(guī)模，以更好地確定NS7CAR-T療法在伴有CNS受累的T-ALL/LBL中的長(zhǎng)期療效和持久性。

標(biāo)題：Improved Survival Outcomes with Allo-HSCT in NUP214::ABL1-Positive Acute Leukemia: A Multi-Case Observational Study

中文標(biāo)題：異基因造血干細(xì)胞移植改善NUP214::ABL1陽(yáng)性急性白血病患者的生存結(jié)局：一項(xiàng)多病例觀察性研究

類型：壁報(bào)

第一作者：何九江

通訊作者：楊君芳

背景

NUP214::ABL1 融合基因由核孔蛋白 NUP214 與酪氨酸激酶 ABL1 融合產(chǎn)生，具備與 BCR::ABL1 類似的激酶活性，可驅(qū)動(dòng)急性白血病的發(fā)生。該融合在臨床中非常罕見(jiàn)且具有高度侵襲性，主要見(jiàn)于 ALL。盡管伊馬替尼、達(dá)沙替尼等酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）效果明顯，但臨床上復(fù)發(fā)或耐藥率依舊較高。異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）被認(rèn)為可能是改善其預(yù)后的關(guān)鍵手段，相關(guān)臨床數(shù)據(jù)及研究結(jié)果目前仍十分有限。
研究目的

探討NUP214::ABL1陽(yáng)性急性白血病的臨床特征，比較化學(xué)治療及allo-HSCT的療效。

研究方法

本研究納入2020年1月至2024年1月期間在河北燕達(dá)陸道培醫(yī)院和北京陸道培醫(yī)院經(jīng)二代高通量測(cè)序（NGS）技術(shù)確診為NUP214::ABL1陽(yáng)性的急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）。此外，通過(guò)系統(tǒng)性檢索PubMed、Web of Science和CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)，收集2000年至2024年間公開(kāi)發(fā)表的12篇NUP214::ABL1陽(yáng)性AL病例文獻(xiàn)，與本院病例進(jìn)行匯總分析。最后根據(jù)是否接受allo-HSCT，分為化療組和HSCT組。生存分析采用Kaplan-Meier法估計(jì)OS及LFS，組間比較使用Log-rank檢驗(yàn)。
研究結(jié)果

本中心從初診AL患者4512例，累計(jì)篩出NUP214-ABL1陽(yáng)性患者7例，陽(yáng)性率占比約0.16%。其中T-ALL 2例，B-ALL 5例。男性2例，女性5例。中位年齡29（11-61）歲；發(fā)病時(shí)WBC升高患者5/7（71.43%）例，中位WBC為365.8×109/L，中位骨髓原始細(xì)胞比例為87.31%（31.27-94.94）。1例患者VDLP化療后達(dá)到CR未接受移植，在CR后27個(gè)月復(fù)發(fā)死亡。5例接受CAR-T達(dá)到CR后橋接allo-HSCT，其中2例接受CD7 CAR-T治療，CAR-T治療前予1程化療，其中1例回輸細(xì)胞劑量為2×106/kg，1例回輸細(xì)胞劑量為1×106/kg， 回輸后均出現(xiàn)1級(jí)CRS反應(yīng)，CAR-T 28天后均達(dá)MRD-CR，回輸后2月后橋接allo-HSCT，1例為半相合供者（HID），1例為HLA相合同胞供者（MSD）；2例接受CD19 CAR-T治療，CAR-T治療前予1療程化療，其中1例回輸細(xì)胞劑量為5×105/kg，1例回輸細(xì)胞劑量為1×106/kg，回輸后均出現(xiàn)1級(jí)CRS反應(yīng)，CAR-T 28天后均達(dá)MRD-CR，回輸后2月后橋接allo-HSCT，2例均為半相合供者（HID）；1例接受CD19/CD22 CAR-T治療，CAR-T治療前予1療程化療，回輸細(xì)胞劑量為3×105/kg，回輸后出現(xiàn)1級(jí)CRS反應(yīng)，CAR-T 28天后達(dá)MRD-CR，回輸后2月后橋接allo-HSCT，為半相合供者（HID）。1例化療后CR橋接allo-HSCT。移植后中位隨訪時(shí)間37.5（17-75）月，3-year-OS和LFS均為100%。

結(jié)合文獻(xiàn)中所收集的25例患者，最終合并分析總?cè)藬?shù)32例。男20例（62.5%），女12例（37.5%）；中位年齡15歲（3-61歲），初診時(shí)高白細(xì)胞血癥占比17/32（53.12 %）?；熃M和移植組各16例。兩組均以男性為主，性別分布相似。診斷分型上，化療組以T-ALL為主（13/16  81.25%），而移植組B-ALL比例稍高（8/16 50%）。移植組患者年齡高于化療組（中位 21 vs. 14歲）。使用TKI的患者數(shù)量?jī)山M相同（各4例）。中位隨訪時(shí)間為14（0.5-194）月。移植組評(píng)估的1-year-OS明顯高于化療組趨勢(shì)[83.33%（95%CI：62.25-100）vs. 65%（95%CI：39.7-90.3）, P＞0.05],無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。1-year-LFS明顯高于化療組（91.67%  （95%CI：76.03-100）vs.65%（95%CI：39.7-90.3），P＜0.05 ]。1年累積復(fù)發(fā)率明顯低于化療（8.33%（95%CI：1.28-54.42）vs. 43.13%（95% CI：23.23-80.06， P＜0.05）]。
研究結(jié)論

NUP214::ABL1 陽(yáng)性急性白血病較為罕見(jiàn)，通常以高疾病負(fù)荷及頻發(fā)的高白細(xì)胞狀態(tài)為特點(diǎn)。在本研究中，本中心在CR狀態(tài)下接受allo-HSCT的患者，尤其是經(jīng)CAR-T治療橋接者，獲得了優(yōu)異的長(zhǎng)期生存結(jié)局。聯(lián)合分析顯示，allo-HSCT 與顯著改善的LFS及更低的RI相關(guān)，提示其對(duì)這一高危人群具有潛在獲益。但仍需在更大規(guī)模、前瞻性研究中進(jìn)一步驗(yàn)證。