ASH 2025 | 柳喜洋：中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤潛在選擇，IL-6 敲減型 CAR-T

作為全球血液學(xué)領(lǐng)域的「學(xué)術(shù)風(fēng)向標」之一，美國血液學(xué)會（ASH）始終引領(lǐng)著血液病研究與診療的前沿方向，其每年一度的學(xué)術(shù)年會更是匯聚了全球頂尖智慧的行業(yè)盛會。2025年12月6日至9日，第67屆ASH年會將以線上線下結(jié)合的形式在佛羅里達州奧蘭多啟幕，圍繞惡性血液病、免疫治療、基因編輯等前沿方向，呈現(xiàn)全球血液學(xué)的最新突破。

近年來，國內(nèi)學(xué)者積極活躍在國際血液學(xué)舞臺，以持續(xù)的科研探索與臨床創(chuàng)新發(fā)出中國聲音。同濟大學(xué)附屬同濟醫(yī)院梁愛斌教授作為通訊作者，同濟大學(xué)附屬同濟醫(yī)院張文君教授、陸道培醫(yī)療淋巴瘤骨髓瘤中心柳喜洋教授作為共同第一作者的研究（摘要號：abs25-9994）入選 ASH 口頭摘要，證明了 IL-6 敲減型靶向 CD19 CAR-T 在原發(fā)性 / 繼發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（PCNSL/SCNSL）中的療效和安全性。丁香園血液時間特整理了這項重磅研究，與讀者一起先睹為快！

英文標題：Safety and efficacy of IL-6 knockdown anti-CD19 CAR-T cells (ssCART-19) in the treatment of primary/secondary central nervous system lymphoma

中文標題：IL-6 敲減型抗 CD19 CAR-T 細胞（ssCART-19）治療原發(fā) / 繼發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的安全性和有效性

第一作者：張文君 同濟大學(xué)附屬同濟醫(yī)院、柳喜洋 陸道培醫(yī)療淋巴瘤骨髓瘤中心

通訊作者：梁愛斌 同濟大學(xué)附屬同濟醫(yī)院

研究背景

盡管目前已有多種靶向 CD19 的嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）細胞療法獲批用于治療復(fù)發(fā) / 難治性 B 細胞淋巴瘤，但治療期間發(fā)生免疫效應(yīng)細胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）的風(fēng)險，導(dǎo)致絕大多數(shù)臨床試驗排除了原發(fā)或繼發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（PCNSL/SCNSL）患者。因此，這讓 PCNSL/SCNSL 患者面臨治療困境，目前缺乏安全有效的 CAR-T 治療選擇。在該研究中，研究人員評估了創(chuàng)新性的 CAR-T 細胞產(chǎn)品 ssCART-19，其通過敲減 IL-6 基因使得 CAR-T 細胞「安全性增強」，從而降低神經(jīng)毒性風(fēng)險。該研究是首個在 CNSL 患者中評估的 ssCART-19 安全性與初步療效的研究。

研究方法

該研究是一項開放標簽、多中心、研究者發(fā)起的臨床試驗（IIT，臨床試驗編號 NCT07093073），也是首個評估 ssCART-19 治療 CNSL 的研究。患者在淋巴細胞清除化療后，接受靜脈輸注的 ssCART-19，劑量范圍為 7.7 × 106 至 1.0 × 107 個 CAR-T 細胞 /kg。主要研究終點為安全性與初步療效。細胞因子釋放綜合征（CRS）和 ICANS 根據(jù) ASTCT 2019 標準進行分級。療效結(jié)果則依據(jù) Lugano 2014 標準和國際 PCNSL 協(xié)作組標準進行評估。次要終點包括藥效學(xué)和藥代動力學(xué)評估，以進一步明確該療法的作用機制及體內(nèi)代謝情況。

研究結(jié)果

2024年8月19日至2025年7月30日，共 14 例 PCNSL/SCNSL 患者接受了 ssCART-19 治療?；颊咧形荒挲g為 61 歲（范圍：20-70 歲），女性占 86%（12/14）。組織病理學(xué)類型上，彌漫大 B 細胞淋巴瘤占比最高，共 12 例（86%），另有高級別淋巴瘤（HGBL）、伯基特淋巴瘤各（BL）1 例（7%）。

疾病類型上，57%（8/14）的患者為 PCNSL，43%（6/14）為 SCNSL。生發(fā)中心 B 細胞型（GCB）和非 -GCB 型各占 50%。64%（9/14）的患者 Ki-67 指數(shù) > 75%。不良預(yù)后方面，29%（4/14）為雙表達淋巴瘤，7%（1/14）存在 MYC 基因重排，21%（3/14）存在 TP53 突變。

體能狀況及既往接受治療方面，71%（10/14）的患者 ECOG 體能狀態(tài)評分為 1 分，14%（2/14）為 2 分，14%（2/14）為 3 分?；颊呒韧委熤形痪€數(shù)為 2 線（范圍：1-5 線），29%（4/14）接受過 ≥ 3 線治療。1 例患者（7%）曾接受自體干細胞移植。所有患者均存在 CNS 累及結(jié)外病變，其中 14%（2/14）伴有 ≥ 2 處結(jié)外病灶。

在 ssCART-19 制備期間，93%（13/14）的患者接受了橋接治療，包括放療（57%，8/14）和化療（36%，5/14）。入組時，71%（10/14）的患者為復(fù)發(fā)狀態(tài)，29%（4/14）為難治狀態(tài)。

安全性方面，輸注 ssCART-19 后，57%（8/14）的患者發(fā)生了 CRS，其中 7%（1/14）為 3 級。14%（2/14）的患者發(fā)生 ICANS，均為 1 級，未觀察到 ≥ 3 級的 ICANS。2 例患者接受了托珠單抗治療，3 例患者接受了激素治療。無 CAR-T 治療相關(guān)死亡發(fā)生。

療效方面，最佳總緩解率（BOR）為 93%（13/14），其中 57%（8/14）達到完全緩解（CR），36%（5/14）達到部分緩解（PR）。在 8 例 PCNSL 患者中，BOR 為 100%（8/8），CR 率為 62%（5/8），PR 率為 38%（3/8）。

值得注意的是，一名 27 歲高危難治性右乳伯基特淋巴瘤女性患者，具有雙表達、MYC 重排和 TP53 缺失特征。在經(jīng)歷多線化療、放療后出現(xiàn) CNS 復(fù)發(fā)，接受自體造血干細胞移植三周后，患者腦脊液檢查仍提示腫瘤細胞浸潤。重要的是，該患者此前在接受貝林妥歐單抗治療時曾出現(xiàn)危及生命的 4 級 ICANS，表現(xiàn)為突發(fā)意識喪失和昏迷。令人振奮的是，在接受 ssCART-19 治療后，該患者僅出現(xiàn)了 2 級 CRS，且未發(fā)生任何 ICANS。這也表明，即使在既往有嚴重 ICANS 病史的 CNSL 患者中，ssCART-19 也具有可控的安全性。

此外，藥效和藥代動力學(xué)研究結(jié)果顯示，CAR-T 細胞的中位達峰時間為 10 天（范圍：7-14 天），中位峰濃度為 71,300 拷貝數(shù) /μg DNA（范圍：1,870-532,000），中位 AUC0-28 為 346,391（范圍：18,091-1,750,222）。

研究結(jié)論

ssCART-19 在 CNSL 患者中表現(xiàn)出可控的安全性和較高的緩解率，為 PCNSL/SCNSL 患者提供了一種富有前景的新治療選擇。此外，放療方案也可作為 CNSL 患者的一種有效橋接策略。

總結(jié)

本研究作為全球首個評估 IL-6 敲減型 CAR-T 細胞（ssCART-19）治療 CNSL 的臨床試驗，取得了令人振奮的突破性成果。ssCART-19 憑借其創(chuàng)新的「安全性增強」設(shè)計，在包括既往有嚴重 ICANS 病史的患者中，表現(xiàn)出可控的安全性，特別是極低的神經(jīng)毒性發(fā)生率，從而攻克了傳統(tǒng) CAR-T 療法在此類患者中的應(yīng)用禁忌。同時，其在難治 / 復(fù)發(fā)性 PCNSL/SCNSL 患者中展現(xiàn)出的高緩解率，為這一預(yù)后極差、治療選擇匱乏的患者群體帶來了新的治療選擇。該研究不僅標志著中國在 CAR-T 細胞療法創(chuàng)新研發(fā)領(lǐng)域已走在世界前沿，也為全球范圍內(nèi) CNSL 的精準治療開辟了全新的方向。