ASH 2025丨張薇：新型環(huán)狀結構CD19/CD22雙靶向CAR-T療法為難治/復發(fā)性B-NHL帶來突破性新希望

2025年12月6～9日，第67屆美國血液學會（ASH）年會在美國奧蘭多盛大舉行。作為全球血液學領域規(guī)模最大、學術影響力最強、內容最全面的國際盛會之一，每年都會吸引來自世界各地的數(shù)萬名專家學者，共同分享血液學領域的最新進展與突破性研究成果。在本次大會上，陸道培醫(yī)院淋巴瘤?骨髓瘤中心副主任醫(yī)師張薇的一項創(chuàng)新研究入選壁報展示，通過開發(fā)新型環(huán)狀結構CD19/CD22雙靶向CAR-T細胞療法，旨在解決B細胞惡性腫瘤中常見的抗原逃逸和復發(fā)問題，為復發(fā)/難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者提供了新的治療希望。本文特邀張教授分享該研究內容，供大家學習交流。

標題：A novel loop-structured CD19/CD22 dual-targeting CAR-T therapy for patients with refractory/relapsed B-cell non-Hodgkin lymphoma

中文標題：一種新型環(huán)狀結構 CD19/CD22 雙靶向 CAR-T 細胞療法用于復發(fā)/難治性 B 細胞非霍奇金淋巴瘤患者

陸道培醫(yī)院淋巴瘤?骨髓瘤中心柳喜洋副主任醫(yī)師代表團隊參會

研究背景

CAR-T細胞療法在B細胞惡性腫瘤中已顯示出顯著療效，但由靶抗原丟失導致的復發(fā)仍然是一個挑戰(zhàn)。為了解決抗原逃逸和表達異質性問題，我們開發(fā)了四種不同構型的CD19/CD22 CAR構建體，分別命名為TanCAR-T1、TanCAR-T2、LoopCAR-T1和LoopCAR-T2。通過系統(tǒng)的功能篩選，LoopCAR-T1被確定為最優(yōu)構建體，展現(xiàn)出優(yōu)越的細胞毒性、細胞因子分泌和增殖能力。該結構被選擇用于臨床研究，以評估其在難治性/復發(fā)性B細胞非霍奇金淋巴瘤治療中的有效性和安全性。

研究方法

本臨床研究是一項開放標簽、多中心、研究者發(fā)起的試驗。在淋巴細胞清除化療后，患者接受了CD19/22雙靶點CAR-T細胞的輸注。

主要目的是評估CD19/22雙靶點CAR-T療法的安全性和初步療效。細胞因子釋放綜合征和免疫效應細胞相關神經(jīng)毒性綜合征根據(jù)ASTCT 2019標準分級。療效根據(jù)Lugano 2014標準評估。次要目標包括藥效學和藥代動力學評價。

研究結果

自2024年12月11日至2025年6月30日，共有18名患者接受了新型環(huán)狀結構CD19/CD22雙靶點CAR-T療法。中位年齡為56歲，性別分布均衡。組織學上，彌漫大B細胞淋巴瘤占主導地位。所有患者均為III/IV期疾病?；颊呒韧委熤形痪€數(shù)為3線。

CRS發(fā)生率為67%，僅1例為3級CRS，經(jīng)治療后緩解。值得注意的是，未觀察到ICANS事件，包括所有6名伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯的患者。無CAR-T相關死亡報告。

最佳總體緩解率為83%，其中67%的患者達到完全緩解，17%達到部分緩解。值得注意的是，在6名伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯的患者中，最佳總體緩解率仍高達83%，且所有緩解者均達到完全緩解。

在所有18名患者中，中位Tmax為14天，中位Cmax為91,850 拷貝/μgDNA，中位AUC0-28為738,571。值得注意的是，3名無應答者仍顯示出強大的CAR-T擴增，中位Cmax為210,000 拷貝/μgDNA，中位AUC0-28為1,841,080。這一觀察結果表明，充分的CAR-T擴增并不一定與臨床反應相關，突顯了獨立于藥代動力學因素的潛在耐藥機制。

研究結論

新型環(huán)狀結構CD19/CD22雙靶點CAR-T細胞顯示出良好的安全性和有效性，為難治性/復發(fā)性B細胞非霍奇金淋巴瘤提供了一種有前景的治療選擇。需要進行更大規(guī)模的隊列研究和更長時間的隨訪來驗證這些發(fā)現(xiàn)并評估長期結果。