ASH 2025丨張薇：新型環(huán)狀結(jié)構(gòu)CD19/CD22雙靶向CAR-T療法為難治/復(fù)發(fā)性B-NHL帶來突破性新希望

2025年12月6～9日，第67屆美國血液學(xué)會(huì)（ASH）年會(huì)在美國奧蘭多盛大舉行。作為全球血液學(xué)領(lǐng)域規(guī)模最大、學(xué)術(shù)影響力最強(qiáng)、內(nèi)容最全面的國際盛會(huì)之一，每年都會(huì)吸引來自世界各地的數(shù)萬名專家學(xué)者，共同分享血液學(xué)領(lǐng)域的最新進(jìn)展與突破性研究成果。在本次大會(huì)上，陸道培醫(yī)院淋巴瘤?骨髓瘤中心副主任醫(yī)師張薇的一項(xiàng)創(chuàng)新研究入選壁報(bào)展示，通過開發(fā)新型環(huán)狀結(jié)構(gòu)CD19/CD22雙靶向CAR-T細(xì)胞療法，旨在解決B細(xì)胞惡性腫瘤中常見的抗原逃逸和復(fù)發(fā)問題，為復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者提供了新的治療希望。本文特邀張教授分享該研究內(nèi)容，供大家學(xué)習(xí)交流。

標(biāo)題：A novel loop-structured CD19/CD22 dual-targeting CAR-T therapy for patients with refractory/relapsed B-cell non-Hodgkin lymphoma

中文標(biāo)題：一種新型環(huán)狀結(jié)構(gòu) CD19/CD22 雙靶向 CAR-T 細(xì)胞療法用于復(fù)發(fā)/難治性 B 細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤患者

陸道培醫(yī)院淋巴瘤?骨髓瘤中心柳喜洋副主任醫(yī)師代表團(tuán)隊(duì)參會(huì)

研究背景

CAR-T細(xì)胞療法在B細(xì)胞惡性腫瘤中已顯示出顯著療效，但由靶抗原丟失導(dǎo)致的復(fù)發(fā)仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。為了解決抗原逃逸和表達(dá)異質(zhì)性問題，我們開發(fā)了四種不同構(gòu)型的CD19/CD22 CAR構(gòu)建體，分別命名為TanCAR-T1、TanCAR-T2、LoopCAR-T1和LoopCAR-T2。通過系統(tǒng)的功能篩選，LoopCAR-T1被確定為最優(yōu)構(gòu)建體，展現(xiàn)出優(yōu)越的細(xì)胞毒性、細(xì)胞因子分泌和增殖能力。該結(jié)構(gòu)被選擇用于臨床研究，以評(píng)估其在難治性/復(fù)發(fā)性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤治療中的有效性和安全性。

研究方法

本臨床研究是一項(xiàng)開放標(biāo)簽、多中心、研究者發(fā)起的試驗(yàn)。在淋巴細(xì)胞清除化療后，患者接受了CD19/22雙靶點(diǎn)CAR-T細(xì)胞的輸注。

主要目的是評(píng)估CD19/22雙靶點(diǎn)CAR-T療法的安全性和初步療效。細(xì)胞因子釋放綜合征和免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征根據(jù)ASTCT 2019標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)。療效根據(jù)Lugano 2014標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估。次要目標(biāo)包括藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)。

研究結(jié)果

自2024年12月11日至2025年6月30日，共有18名患者接受了新型環(huán)狀結(jié)構(gòu)CD19/CD22雙靶點(diǎn)CAR-T療法。中位年齡為56歲，性別分布均衡。組織學(xué)上，彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤占主導(dǎo)地位。所有患者均為III/IV期疾病?；颊呒韧委熤形痪€數(shù)為3線。

CRS發(fā)生率為67%，僅1例為3級(jí)CRS，經(jīng)治療后緩解。值得注意的是，未觀察到ICANS事件，包括所有6名伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯的患者。無CAR-T相關(guān)死亡報(bào)告。

最佳總體緩解率為83%，其中67%的患者達(dá)到完全緩解，17%達(dá)到部分緩解。值得注意的是，在6名伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯的患者中，最佳總體緩解率仍高達(dá)83%，且所有緩解者均達(dá)到完全緩解。

在所有18名患者中，中位Tmax為14天，中位Cmax為91,850 拷貝/μgDNA，中位AUC0-28為738,571。值得注意的是，3名無應(yīng)答者仍顯示出強(qiáng)大的CAR-T擴(kuò)增，中位Cmax為210,000 拷貝/μgDNA，中位AUC0-28為1,841,080。這一觀察結(jié)果表明，充分的CAR-T擴(kuò)增并不一定與臨床反應(yīng)相關(guān)，突顯了獨(dú)立于藥代動(dòng)力學(xué)因素的潛在耐藥機(jī)制。

研究結(jié)論

新型環(huán)狀結(jié)構(gòu)CD19/CD22雙靶點(diǎn)CAR-T細(xì)胞顯示出良好的安全性和有效性，為難治性/復(fù)發(fā)性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤提供了一種有前景的治療選擇。需要進(jìn)行更大規(guī)模的隊(duì)列研究和更長時(shí)間的隨訪來驗(yàn)證這些發(fā)現(xiàn)并評(píng)估長期結(jié)果。