趙艷麗主任：MDS是不是白血??？為什么有的人多年穩(wěn)定，有的人卻發(fā)展很快？

骨髓增生異常綜合征（MDS）是一組起源于造血干細(xì)胞的克隆性疾病，既常見(jiàn)于老年人，又具有高度異質(zhì)性：有的進(jìn)展緩慢，主要影響生活質(zhì)量；有的則可能在較短時(shí)間內(nèi)進(jìn)展為急性髓系白血病（AML），危及生命。

本期，陸道培醫(yī)院造血干細(xì)胞移植科趙艷麗主任以通俗易懂的語(yǔ)言，系統(tǒng)梳理MDS在診斷、分型、預(yù)后評(píng)估與治療決策方面的最新進(jìn)展，把患者和家屬最關(guān)心、也最容易困惑的幾個(gè)問(wèn)題說(shuō)清楚：MDS是不是白血??？為什么有的人多年穩(wěn)定，有的人卻發(fā)展很快？是不是一確診就要馬上化療？造血干細(xì)胞移植是不是唯一出路？

MDS中國(guó)發(fā)病率為（0.23~1.51）/10萬(wàn)，MDS發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而增加，80%發(fā)病年齡大于60歲。因此，MDS本質(zhì)上是一種以老齡患者為主要群體的疾病，這一特征對(duì)診斷策略、治療選擇及預(yù)后評(píng)估均具有重要影響。

目前MDS的診斷主要參考國(guó)際通用的MDS-Vienna診斷體系：

我國(guó)對(duì)血細(xì)胞減少的診斷標(biāo)準(zhǔn)相對(duì)更嚴(yán)格：中性粒細(xì)胞絕對(duì)值<1.8×10?/L；血紅蛋白<100g/L；血小板<100×10?/L。而WHO及ICC標(biāo)準(zhǔn)中，貧血和血小板減少的閾值更高。因此，中國(guó)MDS的診斷比例相對(duì)偏低，與更嚴(yán)格的血象標(biāo)準(zhǔn)密切相關(guān)。此外，ICC2022版指南強(qiáng)調(diào)：貧血是MDS診斷的重要必要條件之一，若不存在貧血，應(yīng)重新審視MDS診斷的合理性。

此外，MDS診斷的確立需排除可能發(fā)展為MDS的前驅(qū)疾病，包括CHIP（潛質(zhì)未定的克隆性造血）、ICUS（意義未明的特發(fā)性血細(xì)胞減少癥）、CCUS（意義未明的克隆性血細(xì)胞減少癥）、CMUS（意義未明的克隆性單核細(xì)胞增多癥）。ICUS的診斷標(biāo)準(zhǔn)需要持續(xù)（≥4個(gè)月）一系或多系血細(xì)胞減少，與MDS區(qū)分的關(guān)鍵是：是否存在≥10%的病態(tài)造血、原始細(xì)胞增多，或MDS定義性染色體/分子異常。

1. FAB分型

1982年FAB分型主要基于形態(tài)學(xué)，曾將原始細(xì)胞上限定為30%。隨著認(rèn)識(shí)的進(jìn)步，RAEB-t 等類型已被重新歸類為急性髓系白血病，CMML 等疾病也被劃入 MDS/MPN 類別。

2. WHO 2022分型

WHO分型將原始細(xì)胞界限下調(diào)至20%，并首次將部分特定遺傳學(xué)異常作為獨(dú)立亞型，包括：MDS伴5q缺失；MDS伴 SF3B1 突變；MDS伴雙等位 TP53 突變。同時(shí)，WHO引入MDS-LB（低原始細(xì)胞）、MDS-IB（原始細(xì)胞增加）、MDS-h（低增生）MDS-f（纖維化）等新類別，并刪除MDS-U，MDS-EB。

3. ICC 2022分型

ICC分型的重要?jiǎng)?chuàng)新是提出 MDS/AML（原始細(xì)胞10%–19%） 這一過(guò)渡類別，使部分生物學(xué)行為更接近AML的患者，更容易納入AML相關(guān)臨床試驗(yàn)；更早獲得新藥治療及醫(yī)?？杉靶?。同時(shí)，ICC將既往“治療相關(guān)性”或“繼發(fā)性”疾病作為限定詞而非獨(dú)立分型，更強(qiáng)調(diào)遺傳學(xué)對(duì)預(yù)后的決定性作用。

臨床實(shí)踐中，通常將患者簡(jiǎn)化分為低危MDS與高危MDS兩大類，以指導(dǎo)治療策略。IPSS-M（分子評(píng)分體系）于2022年提出，納入31種常見(jiàn)基因突變，顯著提高了危險(xiǎn)分層的準(zhǔn)確性。預(yù)后分層提示：無(wú)基因突變者預(yù)后最佳；SF3B1 次之；TP53 預(yù)后最差；值得注意的是，NPM1突變?cè)贛DS中預(yù)后不良（僅次于TP53），但在AML中屬預(yù)后良好，臨床需結(jié)合病史綜合判斷。

自2004年阿扎胞苷獲批以來(lái)，已有多種藥物上市，包括：來(lái)那度胺、地西他濱、羅特西普、口服地西他濱、艾伏尼布以及一種端粒酶抑制劑（用于減少貧血）等。

1.低危MDS：

治療目標(biāo)：改善生活質(zhì)量，減少輸血依賴。

• 部分僅有血細(xì)胞減少但無(wú)明顯癥狀患者可隨訪觀察。

• 對(duì)有臨床癥狀的血細(xì)胞減少（貧血、血小板減少、中性粒細(xì)胞減少），治療以支持治療為主，包括輸血支持以及處理血細(xì)胞減少、感染和出血風(fēng)險(xiǎn)。

• 若上述治療無(wú)效，可考慮低劑量去甲基化藥物、造血干細(xì)胞移植或臨床試驗(yàn)。

2.高危MDS：

治療目標(biāo)：追求長(zhǎng)期無(wú)病生存，延緩向急性髓系白血病轉(zhuǎn)化。

• 首先評(píng)估是否具備移植條件：所有高危MDS患者確診后均應(yīng)評(píng)估。

• 不適合移植者：考慮去甲基化藥物維持治療、臨床試驗(yàn)或針對(duì)特定突變（如IDH1/2， FLT3）的靶向藥物及新藥臨床試驗(yàn)等。

首先是否需要移植，取決于疾病本身的危險(xiǎn)程度。對(duì)于中高危、高?；驑O高危的MDS患者來(lái)說(shuō)，一旦明確診斷，就應(yīng)盡早評(píng)估移植條件，而不是等藥物治療失敗后再考慮。研究已經(jīng)反復(fù)證實(shí)，這類患者越早移植，長(zhǎng)期生存機(jī)會(huì)越大。

而對(duì)于一些被評(píng)估為“低?！钡幕颊?，如果出現(xiàn)，比如血細(xì)胞下降嚴(yán)重、需要反復(fù)輸血；藥物治療效果不好甚至耐藥；合并骨髓纖維化；發(fā)現(xiàn)與MDS相關(guān)的遺傳易感基因或?qū)儆谥委熛嚓P(guān)MDS等，也需要重新考慮移植的必要性。

當(dāng)然，是否能做移植也要綜合患者自身情況，包括年齡、體力狀態(tài)、心肺等重要臟器功能，以及是否合并其他嚴(yán)重疾病?，F(xiàn)在臨床上，一般認(rèn)為80歲以下、身體狀態(tài)尚可、重要臟器功能允許、合并疾病較少的患者，都可以接受移植評(píng)估。

過(guò)去十年，MDS移植數(shù)量顯著增加，而且接受移植的患者平均年齡也在不斷上升。這說(shuō)明，越來(lái)越多的中老年患者，也從移植中獲益。

在供者方面，同胞相合供者和非血緣相合供者最優(yōu)，半相合（供者為父母、子女等）已經(jīng)成為非常成熟、常規(guī)的方案，一般建議優(yōu)選年輕供者（即使HLA匹配度稍差）。目前大多數(shù)中心還采用了以PTCY為核心的預(yù)防方案，使移植相關(guān)并發(fā)癥明顯減少，整體安全性大幅提高。

醫(yī)生會(huì)結(jié)合包含基因信息在內(nèi)綜合評(píng)估移植時(shí)機(jī)，總體原則是風(fēng)險(xiǎn)越高，越要盡早移植。

對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)較低的患者，可以在醫(yī)生指導(dǎo)下觀察，但對(duì)于60歲以上的低?；颊?，隨著年齡增長(zhǎng)和并發(fā)癥增加，移植機(jī)會(huì)可能逐漸關(guān)閉，反而要適當(dāng)放寬移植指征，提前規(guī)劃。

如果骨髓中原始細(xì)胞比例較高，移植前進(jìn)行適當(dāng)治療，在一定程度上有助于降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。但對(duì)于原始細(xì)胞并不高的高危MDS患者，為了追求“殘留為0”而長(zhǎng)期用藥、反復(fù)等待，反而可能延誤最佳移植時(shí)機(jī)。

年齡確實(shí)會(huì)影響移植風(fēng)險(xiǎn)，但年齡并不是唯一標(biāo)準(zhǔn)。數(shù)據(jù)顯示，年輕患者移植后的長(zhǎng)期生存率更高，但近年來(lái)，65～79歲患者的移植效果也在持續(xù)改善。只要身體條件允許，很多老年患者同樣可以安全完成移植，并獲得長(zhǎng)期獲益。

少部分MDS患者與遺傳易感基因有關(guān)。這類患者往往對(duì)常規(guī)藥物治療反應(yīng)較差，更需要盡早考慮移植。同時(shí)，在選擇供者時(shí)，也需要篩查是否攜帶相同的遺傳問(wèn)題。

另外，帶有TP53突變的MDS屬于預(yù)后最差的一類。雖然聯(lián)合藥物治療可以在短期內(nèi)改善病情，但目前仍無(wú)法替代移植的作用。對(duì)這類患者來(lái)說(shuō)，移植仍是唯一可能帶來(lái)長(zhǎng)期生存機(jī)會(huì)的治療方式。

移植后，需要繼續(xù)通過(guò)微小殘留?。∕RD）監(jiān)測(cè)，密切觀察疾病是否有復(fù)發(fā)跡象。一旦發(fā)現(xiàn)異常，可以及時(shí)采取干預(yù)措施，如藥物治療、供者淋巴細(xì)胞輸注，必要時(shí)甚至考慮二次移植。

目前還沒(méi)有證據(jù)表明，所有患者在沒(méi)有異常的情況下，提前使用藥物進(jìn)行“預(yù)防性治療”可以提高生存率，因此是否用藥需要個(gè)體化判斷。對(duì)于微小殘留陽(yáng)性或復(fù)發(fā)的患者，移植后的治療策略包括使用HMA和供體淋巴細(xì)胞輸注（DLI）。