造血干細(xì)胞移植是一個(gè)系統(tǒng)工程，每一個(gè)階段都要謹(jǐn)慎、精準(zhǔn)、講科學(xué)，特別是移植后，各種抗感染、預(yù)防和治療各種并發(fā)癥等都是血液病患者要面臨的考驗(yàn)。移植物抗宿主?。℅VHD）就是移植后三大并發(fā)癥之一，移植后的患者也常常要經(jīng)過預(yù)防和治療移植物抗宿主?。℅VHD）的階段。為了幫助病友及家屬更深入地了解移植與排異相關(guān)知識(shí)，陸道培醫(yī)院造血干細(xì)胞移植科劉德琰主任進(jìn)行了線上科普講座，受到了病友及家屬朋友們的積極參與。我們將相關(guān)內(nèi)容整理成文，供大家了解學(xué)習(xí)。
01．GVHD（移植物抗宿主?。┰谝浦仓械亩x
GVHD，即移植物抗宿主病，是由于異基因供者細(xì)胞對(duì)受者組織發(fā)生免疫反應(yīng)所導(dǎo)致的一系列臨床綜合征。其效應(yīng)細(xì)胞主要是供者來源的異源反應(yīng)性T細(xì)胞，這些細(xì)胞在識(shí)別受者組織HLA抗原后會(huì)被激活，釋放大量細(xì)胞因子，并激活B細(xì)胞、NK細(xì)胞和Treg細(xì)胞等其他免疫細(xì)胞，從而引發(fā)免疫網(wǎng)絡(luò)紊亂，攻擊受者的組織器官。
02．排異有哪些分類
排異主要分為急性移植物抗宿主?。╝CVHD）和慢性移植物抗宿主?。╟GVHD）兩大類。其中經(jīng)典急性排異發(fā)生在100天內(nèi)，主要累及皮膚、腸道和肝臟，而超過100天則為晚發(fā)急性排異，它可以是新發(fā)，也可以是經(jīng)典急性排異的延續(xù)或前期排異再激活。而慢性排異則根據(jù)受累程度分為局限性和廣泛性，以及重疊型（同時(shí)存在急性和慢性排異的表現(xiàn)）。目前主要以臨床表現(xiàn)和器官受累程度診斷，而不僅依據(jù)發(fā)生時(shí)間界定急慢性排異。
03．急性移植物抗宿主病的發(fā)生率
急性排異的發(fā)生率各中心報(bào)道不一，但總體發(fā)生率在中度、重（2-4級(jí)）度情況下約為13% ~47%，重度（3-4級(jí)）發(fā)生率在10%上下。在不同供者來源、配型相合度上發(fā)生率都不同。
04．急性排異的危險(xiǎn)因素
急性排異的危險(xiǎn)因素包括配型不合、移植物類型、預(yù)處理方案強(qiáng)度、疾病進(jìn)展期、年齡、性別、預(yù)防排異的方案體系、病毒感染（如巨細(xì)胞病毒和EB病毒）、腸道微環(huán)境等。此外，某些特定基因多態(tài)性也可能增加急性排異的風(fēng)險(xiǎn)。
05．急性排異的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)如何變化，以及如何應(yīng)用
急性排異早期采用西雅圖標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級(jí)（1-4級(jí)），但現(xiàn)在國際上通用的是magic分級(jí)方案，該方案能更好地覆蓋病人的臨床表現(xiàn)。而急性排異的評(píng)估和治療反應(yīng)需要實(shí)時(shí)進(jìn)行動(dòng)態(tài)評(píng)估，因?yàn)椴∏榭赡茉诙虝r(shí)間內(nèi)迅速變化，如幾個(gè)小時(shí)從1度發(fā)展為3度，甚至出現(xiàn)小腸出血等嚴(yán)重情況。
06．急性排異的表現(xiàn)
急性排異在皮膚常見表現(xiàn)為皮膚鮮紅充血性丘疹、斑疹，嚴(yán)重時(shí)可成片，出現(xiàn)紅皮病樣剝脫性皮炎；腸道方面，像上消化道可能表現(xiàn)厭食、消瘦癥狀較輕，下消化道急性排異則出現(xiàn)水樣腹瀉、腹痛甚至便血和腸梗阻，腸鏡會(huì)看到不同程度的粘膜損害比如龜裂或橘皮樣改變、粘膜水腫、脫落出血等；肝臟排異主要表現(xiàn)為膽紅素淤積和膽汁酸淤積導(dǎo)致膽紅素血癥（黃疸），伴或不伴肝臟酶系升高，還有僅轉(zhuǎn)氨酶升高為主的肝炎樣GVHD。除了以上三大急性排異靶器官，臨床上還會(huì)觀察到疑似免疫原因?qū)е碌陌l(fā)熱、肺或中樞損傷的現(xiàn)象，有待進(jìn)一步研究。
07．下消化道損傷為何難以控制，有哪些原因
下消化道損傷通常很彌漫且滲出嚴(yán)重，與上消化道相比，其損傷程度更重。此外，缺乏特效止血藥物，止血性藥物對(duì)下消化道出血的止血率遠(yuǎn)低于上消化道，并且由于患者可能合并休克等狀況，無法加大劑量使用垂體等藥物，因此治療較為棘手。
08．半相合與同胞全合移植的結(jié)局如何
隨著移植體系完善和排異診療經(jīng)驗(yàn)累積，半相合與全合移植在中重度急性GVHD和慢性GVHD的發(fā)生率上沒有顯著區(qū)別，且無病生存和生存率上也沒有明顯差異。
09．非血緣移植，排異風(fēng)險(xiǎn)如何通過優(yōu)化手段克服
非血緣供者移植中，aGVHD發(fā)生率隨HLA不相合位點(diǎn)數(shù)量增加而增高，每增加一個(gè)位點(diǎn)不合往往會(huì)增加大約 10% 的生存風(fēng)險(xiǎn)，因此在非血緣供者中優(yōu)先選擇10/10匹配度高的供者，就目前非血緣供者和半相合效果上沒太大差異。
10．半相合移植中，配型位點(diǎn)數(shù)多或少是否會(huì)影響急性排異的發(fā)生
在半相合移植中，配型位點(diǎn)數(shù)多一個(gè)或少一個(gè)并不會(huì)影響急性排異的發(fā)生，比如和同胞、父母、子女間 6/10或7/10，除了文獻(xiàn)報(bào)告中的一些特殊點(diǎn)位外，一般情況下不會(huì)影響急性排異的發(fā)生率。
11．HLA 不容許錯(cuò)配和移植關(guān)系
根據(jù)國外某項(xiàng)回顧性研究結(jié)論，HLA-DP、DQ、DRB的低分辨不合在非血緣體系中可能帶來較高的危險(xiǎn)度，避免使用。但結(jié)論可能在親緣半相合中并不成立，因研究人群和體系的不同而有所差異，故在選擇供受者時(shí)應(yīng)考慮多種因素。
12．性別與年齡和排異關(guān)系
現(xiàn)在還沒有決定性答案和標(biāo)準(zhǔn)，哪個(gè)一定優(yōu)于哪個(gè)，如果有年輕男性供者那更好，因?yàn)榕杂绕涠啻稳焉锸返墓┱哂懈吲女愶L(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)患者或供者是老年也會(huì)增加排異風(fēng)險(xiǎn)，再就是母親或非遺傳性父體抗原（NIPA）不相合同胞供者也會(huì)增加。
13．骨髓與外周血作為移植供體，其排異風(fēng)險(xiǎn)有何差異
在過去的純骨髓時(shí)代，相較于骨髓，單純外周血的急性排異并沒太大差異，而慢性GVHD的發(fā)生率則相對(duì)較高。然而隨著研究的發(fā)展，現(xiàn)在更多前瞻性的研究表明單純外周血與骨髓+外周血在骨髓移植方案下沒有明顯區(qū)別。
14．在移植排異預(yù)防方案中，有哪些關(guān)鍵手段可以有效降低急性排異的發(fā)生
排異預(yù)防方案的關(guān)鍵在于預(yù)防措施本身，例如使用環(huán)孢素、短療程甲氨蝶呤，并可能加用驍悉或小劑量ATG等藥物，這些都能有效降低急性排異和慢性GVHD的發(fā)生。同時(shí)，在母系或旁系供者移植中加入低劑量的環(huán)磷酰胺也有助于預(yù)防排異。
15．腸道微環(huán)境在移植中的重要性以及如何保護(hù)腸道菌群
腸道菌群總量和多樣性的減少與移植后的腸道并發(fā)癥密切相關(guān)，維持腸道正常功能和菌群平衡對(duì)于降低排異至關(guān)重要。盡管實(shí)現(xiàn)糞菌移植面臨技術(shù)挑戰(zhàn)，但在移植前后盡可能恢復(fù)和激活患者的腸道菌群是預(yù)防排異的有效措施之一。
16．慢性GVHD的特點(diǎn)及影響因素
慢性GVHD主要發(fā)生在免疫重建過程中，其發(fā)生率大約在60%，危險(xiǎn)因素包括早期發(fā)生急性GVHD、年齡、移植時(shí)間等因素。慢性GVHD雖然癥狀不如急性GVHD兇猛，但持續(xù)時(shí)間長，影響器官廣泛，需要進(jìn)行臨床表現(xiàn)評(píng)估和評(píng)分來判斷風(fēng)險(xiǎn)程度。
17．慢性GVHD的診斷標(biāo)準(zhǔn)和涉及的器官
慢性GVHD的診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)，累積器官包括皮膚、消化道、肝臟、口腔、眼睛、肌肉、筋膜、關(guān)節(jié)、生殖系統(tǒng)、腎臟、心包等多個(gè)器官。肝臟是受影響最嚴(yán)重的器官之一，其次是關(guān)節(jié)和筋膜等。
18．急性排異與慢性排異之間的關(guān)系
急性排異和慢性排異是GVHD的不同階段，兩者的影響深遠(yuǎn)且對(duì)各個(gè)器官都有影響。在診斷過程中，醫(yī)生會(huì)依據(jù)一系列標(biāo)準(zhǔn)區(qū)分急性與慢性排異，如診斷性的癥狀和區(qū)分性癥狀。同時(shí)，在治療過程中，也需要綜合考慮患者的具體情況，包括免疫抑制劑的使用、藥物濃度監(jiān)測(cè)以及針對(duì)不同器官受累的治療策略。
19．慢性GVHD患者在診斷前可能出現(xiàn)的早期臨床表現(xiàn)
慢性GVHD患者在診斷前可能會(huì)出現(xiàn)多種早期臨床癥狀，如皮膚感覺異常、肌肉酸痛、關(guān)節(jié)酸痛、低燒、乏力，以及味覺改變等。此外，肝功能異常、淋巴或嗜酸細(xì)胞增高也是慢性GVHD的早期表現(xiàn)之一。醫(yī)生需要對(duì)這些癥狀進(jìn)行篩查和隨訪，當(dāng)出現(xiàn)進(jìn)展或其他診斷性或區(qū)分性征象時(shí)，尤其是肺功能改變時(shí)，應(yīng)特別關(guān)注，因?yàn)樗鼈兛赡苁锹訥VHD早期的重要表現(xiàn)。
20．在慢性GVHD的診斷中，如何區(qū)分診斷性和區(qū)分性表現(xiàn)
在慢性GVHD的診斷中，診斷性表現(xiàn)指的是皮膚、指甲等部位的改變，如色素沉著、扁平苔蘚、硬皮病、口腔苔蘚樣白斑、張口受限、生殖系統(tǒng)女性陰道萎縮、干澀、會(huì)陰部皸裂、消化道狹窄以及筋膜關(guān)節(jié)等變化，這些在慢性GVHD中是典型且常出現(xiàn)的癥狀。而區(qū)分性表現(xiàn)則是指某些癥狀僅在慢性排異時(shí)存在，不會(huì)出現(xiàn)在急性排異階段，例如色素脫色斑、指甲軟化脫落、變薄以及BO（閉塞性細(xì)支氣管炎）等，這些癥狀對(duì)于區(qū)分急性與慢性GVHD具有重要意義。
21．如何通過評(píng)分系統(tǒng)對(duì)慢性GVHD進(jìn)行精準(zhǔn)分層分度
對(duì)于慢性GVHD的分層分度，通常會(huì)根據(jù)患者涉及的器官數(shù)量進(jìn)行評(píng)分，輕度為1~2個(gè)器官最多1分，中度為3個(gè)及以上器官1分，或至少有一個(gè)器官2分，或肺部1分，重度則至少1個(gè)器官3分或肺部2分及以上。其中，肺部排異（BO）是非常重要的評(píng)分指標(biāo)，若存在BO評(píng)分達(dá)到3分以上，即可判斷為重度癥狀。通過這樣的評(píng)分系統(tǒng)，醫(yī)生可以為患者做出精準(zhǔn)的病情評(píng)估和分層，進(jìn)而指導(dǎo)治療方案。
22．如何預(yù)防aGVHD的發(fā)生
預(yù)防的方法包括但不限于采用環(huán)孢素聯(lián)合短程甲氨蝶呤進(jìn)行移植后的免疫抑制治療，并根據(jù)患者病情調(diào)整用藥劑量和種類。再就是基于GIAC方案，G-CSF動(dòng)員的干細(xì)胞能下調(diào)免疫作用，加強(qiáng)免疫抑制提前進(jìn)入免疫受抑狀態(tài)，再加上ATG和混合移植物，陸院士后續(xù)還加上了第三方細(xì)胞。對(duì)于高?；颊?，可以考慮使用ATG等藥物以降低GVHD的風(fēng)險(xiǎn)。另外，在同胞全合移植中，通過使用ATG和其他免疫抑制劑可以有效降低GVHD的發(fā)生率。在移植過程中，劑量的選擇會(huì)因人而異，需結(jié)合患者的個(gè)體差異、藥物相互作用等因素綜合判斷。
23．阿巴西普在臨床試驗(yàn)中是否顯示出作為預(yù)防用藥的優(yōu)勢(shì)
阿巴西普是CD28-CD80/86共刺激阻斷劑，排異T細(xì)胞激活有不同途徑，其中就有CD28-CD80/86，在針對(duì)CIBMTR國際登記組織項(xiàng)目中，表現(xiàn)出它對(duì)于預(yù)防重度排異反應(yīng)的優(yōu)勢(shì)，其3至4度和GVHD發(fā)生率明顯下降，包括2至4度GVHD的發(fā)生率也有所降低。相比其他藥物如ATG，阿巴西普在預(yù)防方面的效果更優(yōu)，可能彌補(bǔ)了介素2受體途徑的不足。
24．尖端治療（CAR-T細(xì)胞療法）在急性GVHD中的應(yīng)用情況
國外研究顯示，尖端治療（CAR-T細(xì)胞療法）在急性GVHD中的整體有效率約為45.2%，輸入次數(shù)和劑量因人而異，傳代次數(shù)成人兒童優(yōu)于皮膚，2度優(yōu)于3至4度。雖然該療法在國內(nèi)受限于醫(yī)院級(jí)別，但可作為嚴(yán)重病情患者的潛在治療手段。
25．在一線治療中，激素的作用以及耐藥性的判斷標(biāo)準(zhǔn)
激素是一線治療中的基本藥物，因其快速抑制免疫反應(yīng)或細(xì)胞因子風(fēng)暴的作用而被廣泛應(yīng)用，常規(guī)劑量為1到2mg/kg。對(duì)于激素耐藥性的判斷，通常定義為3天進(jìn)展、7天無改善或14天未達(dá)到CR（完全緩解），這時(shí)激素治療無效，需要盡快尋求其他治療方案。
26．在急性排異二三線治療中，常用的藥物有哪些組合
最基礎(chǔ)的一線用藥為激素與免疫抑制劑，最常用的二線藥物還是白介素2受體抑制劑（巴利昔）、JAK抑制劑和甲氨蝶呤等藥物的聯(lián)合應(yīng)用，三線則有ATG、間充質(zhì)干細(xì)胞、糞菌移植、維得利珠單抗、英夫利昔單抗、腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白等。道培經(jīng)驗(yàn)針對(duì)難治性或高危病例，采用ATG治療較多，其中3-4度完全緩解率在60%多。
27．針對(duì)慢性GVHD的治療，激素的應(yīng)用和調(diào)整的特點(diǎn)
慢性GVHD對(duì)激素的反應(yīng)較慢，治療節(jié)奏相對(duì)較慢，且常累及一個(gè)或多個(gè)器官，可以分為局部和全是治療，不一定非得全身使用激素，有時(shí)應(yīng)用如布地奈德膠囊就可以明顯改善惡心、嘔吐、體重下降等癥狀。評(píng)估效果通常兩周以上再減量，且激素與其他藥物聯(lián)合使用較為常見，包括甲氨蝶呤、JAK抑制劑、西羅莫司、美羅華、間充干細(xì)胞等藥物。
28．針對(duì)二線治療方案的選擇，患者應(yīng)如何權(quán)衡經(jīng)濟(jì)、可靠性和療效
二線治療方案雖多，但沒有統(tǒng)一的最佳選擇方案。整體來看，這些二線藥物效果并不理想，ORR率約60%，完全CR率更低。例如蘆可替尼曾一度應(yīng)用廣泛，但存在增加感染風(fēng)險(xiǎn)和血液毒性的問題，需要個(gè)體化選擇并關(guān)注患者的經(jīng)濟(jì)承受能力和感染風(fēng)險(xiǎn)。
29．對(duì)于慢性GVHD導(dǎo)致的纖維化病變，貝舒地爾的療效
貝舒地爾在早期下調(diào)炎癥細(xì)胞，增加調(diào)節(jié)性T細(xì)胞誘導(dǎo)免疫耐受，最重要是抗纖維化作用。所以在緩解慢性GVHD引起的纖維化病變方面效果不錯(cuò)，有些器官緩解率高達(dá)70%，但對(duì)于完全CR率還需更多研究驗(yàn)證。目前，對(duì)于療程、停藥指征、聯(lián)合用藥等問題仍在探索階段。
30．耐藥急性GVHD或重度慢性GVHD的防治思路
耐藥急性GVHD或重度慢性GVHD是移植后降低生存率和影響生活質(zhì)量的主要并發(fā)癥之一，缺乏統(tǒng)一的二線治療指南。治療時(shí)需考慮多種干擾因素，整合整體思路，并基于生物標(biāo)記監(jiān)測(cè)來指導(dǎo)預(yù)后評(píng)估和治療決策。預(yù)防大于治療，而如何有效的防的同時(shí)保留抗白血病效應(yīng)，盡可能減少患者損傷，是我們共同研究的方向。
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